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数据清晰，民众有卓绝 20 亿东说念主口超重或臃肿，其中包括近 4 亿多儿童和青少年。而禁食连年来成了科学界的新宠，被领略不错减肥和延迟动物寿命，有好多健康益处。

2022 年 5 月 5 日，好意思国德克萨斯大学的究诘东说念主员在Science期刊上发表了一篇题为 Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice 的究诘论文（图 1）。究诘东说念主员通过在 4 年内分析了几百只小鼠通盘生命周期内进食的技术和数目，标明低热量饮食不错将小鼠寿命延迟 10%，低热量饮食且让小鼠仅在夜间进食，不错将其寿命延迟 35%，相配于东说念主类只在白昼吃饭不错延迟命命[1]。

图 1 关连究诘（图源：[1]）

2024 年 6 月 4 日，来自德国究诘中心、德国图宾根大学的 Suchira Gallage 等究诘东说念主员在Cell Metabolism（IF：27.7）上在线发表了题为 「A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1」 的究诘论文（图 2）。在这项使命中，究诘东说念主员发现间歇性禁食（Intermittent Fasting， IF）5:2（5 天吃饭，2 天禁食）决策不错灵验留神非乙醇性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis， NASH）的发展，并改善 NASH 和肝脏纤维化，况兼可能看成肝细胞癌（Non-alcoholic steatohepatitis， HCC）的灵验干豫及诊治挨次。（超聚积：丁香学术 20240609 头条）

图 2 关连究诘（图源：[2]）

2024 年 7 月 29 日，北京大学第三病院庞艳莉、付卫、张志鹏， 北京大学基础医学院姜长涛及王人门医科大学附庸北京向阳病院王广团队在Cell Metabolism期刊上在线发表了题为「A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH 」的究诘论文（图 3）。该项究诘领略限时进食（Time-restricted feeding，TRF）后，肠说念中瘤胃球菌 Ruminococcus torques（R. torques）品貌高涨，它们通过产生 2-羟基-4-甲基戊酸（HMP）来禁绝肠说念 HIF-2a-神经酰胺阶梯，进而改善肝脏炎症和纤维化。R. torques 定植或口服 HMP 补充剂均可改善小鼠代谢功能遮拦关连脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）模子中的炎症和纤维化[3]。

图 3 关连究诘（图源：[3]）

1. 肠说念菌群的变化与 TRF 对 MASLD 的益处相关

代谢功能遮拦关连脂肪性肝病（MASLD）影响了四分之一的东说念主口，对通盘社会形成了紧要的健康和经济背负。MASLD 涵盖了肝脏的多种发挥表情，从脂肪肝到更具挫折性的代谢功能遮拦关连脂肪性肝炎（MASH）不等，后者的特质是伴有坏死和炎症的纤维化，可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。减缓 MASLD 的进展，终点是逆转已存在的 MASH，是临床诊治的重心。鉴于其复杂的病理学和现在穷乏获批的医学干豫挨次，激进的饮食和活命方式干豫仍然是其束缚的主要遴荐，但由于允从性差而受到罢休。为了惩办这一问题，究诘团队召集了 19 名 MASLD 患者，条目他们进行动期 4 周的限时进食（TRF）：每天 10 小时（早上 7 点到下昼 5 点之间）进食，其余 14 小时禁食。TRF 干豫后，患者们的肝功能得到大王人改善。

图 4 肠说念菌群的变化与 TRF 对 MASLD 的益处相关（图源：[3]）

2. R.torques 是 TRF 改善 MASLD 的关节细菌

进一局势，究诘团队对 TRF 干豫前后的患者粪便样本进行全基因组测序，测序收场标明 TRF 之后患者肠说念内瘤胃球菌 R. torques 和梭菌 Clostridium hathewayi 品貌均有彰着增多。为了接头哪一微生物在此经由中占据主导地位，究诘东说念主员构建了高脂饮食指引的 MASLD 小鼠模子，发现 10 小时 TRF 不错改善小鼠 ALT 和 AST 水平，同期小鼠的甘油三酯水平下跌。进一步分析清晰，经过 10 小时限时进食（TRF）后，韩国三级肠说念微生物群中的瘤胃球菌 Ruminococcus torques（R. torques）品貌增多，况兼 R. torques 定植不错减少脂肪酸转运、脂质生成关连经由基因的 mRNA 抒发，而 C. hathewayi 则不会形成关连变化。同期，即使不引申 TRF，径直擢升小鼠肠说念内 R. torques 的数目，小鼠肝脏中的脂滴也会彰着减少。

图 5 R.torques 是 TRF 改善 MASLD 的关节细菌（图源：[3]）

3. R.torques 中的 HMP 酶不错看成 TRF 的模拟物，惩办对禁食决策的不良允从性

机制上，瘤胃球菌 R. torques 产生的代谢家具2-羟基-4-甲基戊酸（2-hydroxy-4-methylpentanoic acid，HMP）参预肠说念后通过禁绝肠说念中 HIF-2α 介导的转录激活作用，进而减少 HIF-2α 指引的神经酰胺合成，从而改善 MASLD/MASH。终末，究诘团队在高脂饮食小鼠模子中进一步阐述， R. torques 定植或连气儿补充 HMP 对小鼠体重影响不大，但却能减少肝脏中脂滴数目并裁汰 ALT 和 AST 的水平，以此改善小鼠模子中的炎症和纤维化。基于本项使命，究诘团队为 MASLD/MASH 患者提供了潜在的 TRF 和益生菌干豫政策，以考订临床中的不良允从性。

总体而言，本项究诘通过对患有代谢关连脂肪性肝病（MASLD）的东说念主类患者和小鼠模子经受 10 小时限时进食（TRF）决策看成干豫挨次，发现 TRF 通过改造肝脏串扰改善代谢功能遮拦关连脂肪性肝病/代谢功能遮拦关连脂肪性肝炎 (MASLD/MASH)。机制上，TRF 干豫后肠说念中 R. torques 权贵增多，随之代谢家具 HMP 合成增多，进而禁绝 HIF-2α-神经酰胺通路，改善 MASLD/MASH。这项究诘为 MASLD/MASH 提供了潜在的饮食/益生菌干豫政策。（图 6）

图 6 全文图解（图源：[3]）

通信作家

庞艳莉，北京大学第三病院博士生导师、究诘员，国当然 「优青」、北京市科技逾越一等奖（2021 年）赢得者，究诘标的是菌群免疫与生殖内分泌。主要学术建树：弘扬肠说念菌群过甚小分子代谢物通过调控免疫系统参与（PCOS）发病，发掘菌源生殖内分泌干豫新靶点及干豫阶梯。究诘恶果发表于 Cell、Nat Med、Nat Commun、Adv Sci 等外洋高水平期刊。

姜长涛，北京大学长聘训导、基础医学院副院长，国度隆起后生科学基金赢得者、科学探索奖赢得者。主要究诘标的包括肠说念微生态过甚代谢家具在代谢性疾病发病中的作用，神经酰胺代谢汇注调控的机制。近 5 年在 Cell（2024）、Science（2023）、Nature（2022）、Nature Microbiology（2024）、Nature Cardiovascular Research（2023）、Cell Metabolism（2021a， 2021b， 2019）、Nature Medicine（2019）等外洋高水平期刊发表论文二十余篇。

参考文件

[1] Acosta-Rodríguez， V.， Rijo-Ferreira， F.， Izumo， M.， Xu， P.， Wight-Carter， M.， Green， C. B.， & Takahashi， J. S. (2022). Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science (New York， N.Y.)， 376(6598)， 1192–1202. https://doi.org/10.1126/science.abk0297

[2] Gallage， S.， Ali， A.， Barragan Avila， J. E.， Seymen， N.， Ramadori， P.， Joerke， V.， Zizmare， L.， Aicher， D.， Gopalsamy， I. K.， Fong， W.， Kosla， J.， Focaccia， E.， Li， X.， Yousuf， S.， Sijmonsma， T.， Rahbari， M.， Kommoss， K. S.， Billeter， A.， Prokosch， S.， Rothermel， U.， … Heikenwalder， M. (2024). A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell metabolism， 36(6)， 1371–1393.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.015

[3] Zhang， Y.， Wang， X.， Lin， J.， Liu， J.， Wang， K.， Nie， Q.， Ye， C.， Sun， L.， Ma， Y.， Qu， R.， Mao， Y.， Zhang， X.， Lu， H.， Xia， P.， Zhao， D.， Wang， G.， Zhang， Z.， Fu， W.， Jiang， C.， & Pang， Y. (2024). A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH. Cell metabolism， S1550-4131(24)00275-4. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.004

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